Dos años después de haber asesinado al hombre que le dio sus habilidades mutantes, Wade Wilson se ha convertido en un mercenario que trabaja alrededor del mundo, matando a varios criminales bajo el apodo de Deadpool. Después de fallar en matar al líder del cartel de drogas en Nueva York, Wilson regresa a su hogar con su novia Vanessa Carlysle, para celebrar su aniversario. Más tarde esa noche, el señor de las drogas ataca su casa y asesina a Vanessa. Wilson lo persigue a través de las calles y lo alcanza antes de ser golpeados por un camión que mata al señor de las drogas.